七日杀中暑怎么办
摘要
在过去的20年里，破纪录的热浪在全球范围内造成了越来越多的与高温相关的死亡，包括中暑。
中暑是一种以核心体温快速上升超过40°C和中枢神经系统功能障碍为特征的热性疾病。当被动暴露在极端环境中时，它被归类为经典型，而在剧烈运动中，它被归类为劳力运动型。
典型的中暑以流行的形式发生，占热浪中与高温有关的死亡人数的9-37%。劳力性中暑偶尔主要影响年轻人和健康的人。在重症监护下，劳力型中暑和经典型中暑的死亡率分别为26.5%和63.2%。
病理研究显示，内皮细胞损伤、炎症、广泛的血栓形成和大多数器官的出血。中暑的幸存者可能会经历长期的神经系统和心血管并发症，并有持续的死亡风险。除了快速冷却外，没有其他特定的治疗方法。
生理和形态因素导致中暑易感性。未来的研究应确定进一步描述个体热疾病风险的遗传因素，并形成基于精确的公共卫生反应的基础。优先研究基本机制和诊断性生物标志物的发现对于设计特定的管理方法至关重要。中暑是一种危及生命的疾病，通常与核心体温失控升高超过40°C和中枢神经系统（CNS）功能障碍有关，如精神错乱、抽搐或昏迷1。 经典型中暑 劳力型中暑
无论病因如何，中暑在临床表现为全身性疾病，包括脑病、低血压、呼吸衰竭、肝、肌肉损伤、肾损伤
2,5-7。关于CHS的最初描述是希波克拉底，他描述了大约400年左右来自太阳的热量是如何导致发烧和抽搐的。，热应激、热疗和中暑的临床表现之间的当代联系只有在20世纪临床测温法的出现后才被认识到9。
由于人为的气候变化，世界范围内发生严重热浪的频率有所增加，特别是在过去的二十年中10-13。自1950年以来，几乎所有全球地区的热浪持续时间、频率和累积热量的十年增长都在继续加速。例如，在美国，从1960年到2010年，热浪的数量增加了两倍，达到每年6次 13。中暑被认为是在热浪期间发生的发病率和死亡率的很大比例的原因14-18。来自美国和欧洲的数据表明，中暑可能导致9-37%的热浪期间的死亡人数14-16。，全世界三分之一的人口每年>20天暴露在可能致命的环境高温下19。如果不采取减轻措施来减少温室气体排放，预计在几十年内将上升到总人口的78%。，热浪对健康的威胁已成为21世纪的全球公共卫生挑战，个人、卫生系统和社会层面都真正的关注19-22。
由于暴露于外源性或内源性热的产生而引起的体温过高是人类的一个相当大的压力源23-27。在短短几个小时内，热量可能会损害蛋白质、脂质和核酸，这些都是细胞结构和功能的核心，可能最终导致多器官损伤和死亡24,27-29。在抵御极端热应激的过程中，体温调节和热应激反应(HSR)(一种跨物种保守的基因表达程序)被激活，分别维持核心身体温度和体内平衡24 - 27,30 - 34。根据目前的知识，热应激发展为中暑，由于温度调节不能保持核心温度在一个范围内的分子和细胞功能1。，HSR（主要是蛋白酶抑制）不能保持内稳态，已被认为有一个作用1。
在这篇文章中的CHS和EHS，我们描述了中暑的流行病学和对体温调节和HSR的最新理解，这是人类在极端热应激下适应和生存的两种基本机制，包括其失败的可能机制和导致中暑的病理生理过程。我们讨论了中暑的诊断和预防措施，以及降低与中暑相关的死亡率和发病率的治疗策略。，我们概述了中暑患者的长期并发症，并强调了未来研究的重要领域。
流行病学
经典中暑
CHS在炎热的气候地区很常见
；例如，在位于沙特阿拉伯沙漠的圣城麦加的穆斯林朝圣者的集体集会期间，随着聚会日期从10月转移到8月35日，中暑发病率从每10万名朝圣者中22人增加到250人35。在温带或寒冷的气候中，与高温有关的死亡，包括中暑，相对较少。从1999年到2010年，美国报告了8,081例与热病有关的死亡病例，其中近三分之二发生在夏季36。在此期间，粗略的热相关死亡率随年龄而变化，从每10万人0.15人（患者>35岁）到每10万人0.52人（患者>65岁）36。在日本，1970年至2009年期间有7502人死于热病；，与热有关的死亡人数在不同年份之间差别很大（2009年219人死亡，2010年1684人死亡），可能是由于这些年的高温天数不同37。在法国中部地区，与热浪相关的疾病，包括中暑、体温升高和脱水，占正常夏季无热浪死亡人数的0.9%，而不是癌症（30.4%）和心血管疾病（30.2%）37。在2003年夏季的热浪中，这一比例显著跃升至28.9%38。，必须重视在热浪中，极端环境高温对公共健康的影响。
热浪对健康的毁灭性影响最好的说明是回顾性估计与热相关的发病率和死亡率统计数据，如多次急诊就诊、住院或重大热浪后死亡15-17、37-45（表1）。
在一些热浪中，CHS往往超过了其他疾病类别的典型住院原因18，CHS已经导致医疗紧急运输不堪重负46，以及严重的床位短缺
39。除了当地卫生保健系统面临的压力外，在热浪期间因高温造成的死亡人数非常高，但因中暑本身造成的死亡的确切比例仍不明确14-17,41,47。对与热相关的发病率和死亡人数进行量化具有挑战性，必须谨慎地解释生成的数据（框1）。对到达医院的患者诊断CHS相当简单。大多数人在热浪中表现出高核心体温和神经系统改变的典型迹象。，如果病人随后死亡，死亡可以明确地归因于中暑。，在热浪期间，在卫生设施外死亡的大量人员出现了困难。
CHS以流行的形式发生，其自然病程迅速，如果不被识别和治疗，就会导致在<24小时内死亡。在法国和美国的热浪中，分别有47%和61%的CHS患者入院或在有记录的CHS14、16、48发病后24小时内死亡。
在1987年前往麦加朝圣期间死于CHS的1000名患者中，有一半未能到达医院35。在这些情况下，很难将死亡归因于CHS，因为在死亡前或死后都缺乏可靠的诊断标准，包括生化标志物，或组织学和/或免疫组化变化49-51。建议采用明确、标准化的标准，以规避这个问题49（方框1）。，这些标准基本上是基于测量的核心体温，通常没有记录，或者在下降时测量。，死亡没有被证明是由于中暑，低估了中暑死亡的发生率。
劳力中暑
虽然EHS已经被列为运动员在体育活动中死亡的第三大原因，但其患病率可能被低估了
52。一些因素使其临床诊断复杂化，如在无临床报告的损伤时刻立即治疗，由于与其他运动诱发症状（如低钠血症、低血压和低血糖）重叠而误诊，周围部位（如腋窝、鼓膜或前额）的体温记录，这些往往不准确，或冷却后，导致核心温度低估。，精确地确定EHS的发病率和流行率具有挑战性，而且现有的数据很少52。大多数流行病学研究报告了劳力性热疾病的发病率，包括热痉挛和热衰竭，而不是EHS，因为病例数量较少53,54。尽管如此，评估长途公路比赛中EHS的大型数据集报告说，在没有死亡的平民人口中，发病率为每1000人中1.6至2.13人55,56。一项关于全球军队运动性热疾病的系统回顾报告称，每年的发病率范围为0.2-10.5‰，患病率为0.3-9.3%52。机制
要充分了解中暑的发病机制，就需要了解宿主对极端热应激的温度调节和热应激反应24-27,30-32。
体温调节
体温过低。
这个核心温度范围被认为是一个热中性区，在其中它可以波动而不引起自主的温度调节机制
31-33。当暴露于内源性和/或外源性热应激时，通过将内部产生的热量输送到皮肤，并随后从皮肤消散到周围环境，使核心温度保持在安全范围内（图1）。较高的环境温度逆转了皮肤和空气之间的温度梯度，改变了对流和辐射的热传递过程，从热损失到热增益。高环境湿度进一步减弱汗液蒸发。，在炎热和潮湿的条件下，特别是当结合体育活动，有高风险的持续不平衡内部代谢热量生产和净散热的皮肤，导致持续的身体存储和不断上升的核心温度，可以演变成中暑。
骨骼肌几乎占人类和其他哺乳动物总体重的一半，是身体活动期间内源性热量产生的主要贡献者
3,4。骨骼肌的收缩依赖于ATP水解成ADP所释放的能量3,4。这种能量的很大一部分是作为代谢热释放出来的，这取决于该活动的机械效率。从全身热平衡的角度来看，坐着、在平面上行走或跑步会导致中和外部机械工作，因为任何产生的外部正功都会被等量的负功所抵消，这意味着所有的代谢能最终都会变成热能，必须耗散到周围的环境中62。骑自行车是最有效的机械活动，将20-25%的能量转化为外部工作，以克服抵抗车轮运动的力，如摩擦63。身体活动期间核心温度的升高与每单位总体重的代谢热量产生的速率相关，而与运动强度相对于有氧能力（VO2max%）无关64-66。骨骼肌产生的代谢热是EHS期间高热的一个重要贡献者，但在CHS期间普遍不存在。框1|量化与热相关的发病率和死亡率
体温过高。
皮肤或内部器官热量的增加可以被热传感器感知到，包括在其细胞膜上表达的瞬时受体电位（TRP）通道31、32、34（图2a）。TRP通道是阳离子通道热感受器超家族的成员，在跨物种进化上保守31,32,34。TRP通道可以区分寒冷、温暖和有害的冷热，覆盖了哺乳动物所感知到的整个温度范围31、32,34。热感觉信息作为动作电位传播到位于中枢神经系统的一个复杂的神经解剖回路中的复合设定点，以引起温度调节反应31,32,34。
图2|可导致中暑的潜在致病机制
该回路包括
脊髓、皮层体感系统、丘脑和下丘脑视前区
。初级躯体感觉皮层可以感知皮肤或内部的温度，并引起行为反应31,34。视前区
对核心体温的变化反应更好，并调节自主神经反应31,34。传出的自愿反应
包括通过寻求寒冷的环境来逃避热量或脱衣服。非自愿反应
包括增加皮肤的血流量和心输出量，以加速热量从核心输送到皮肤表面，以散热到周围环境，并通过胆碱能途径开始出汗31,33,34。需要通过血液从身体核心和收缩骨骼肌到皮肤循环产生相当大的心血管紧张，这对于有心血管疾病的个体可能是致命的67-69。热量增加了交感神经的活动，导致皮肤血管舒张和皮肤血流的大量升高，
约占心输出量的三分之二
67,68。这种血流的再分配必须由心输出量增加的两倍以上，减少内脏和肾脏的血流量来支持，以维持动脉血压67,68。，中心血容量和预负荷减少。，心输出量的增加必须通过心动过速和心肌收缩力的增加来实现，这需要心肌耗氧量的升高67,68。，出汗率通常可达到1-2升/小时
，如果身体失去的水分储备没有得到补充，就会发生低血容量，从而进一步加剧心血管紧张33。在高温下的运动进一步增加了心血管压力，因为可用的心输出量被分为用于体温调节的皮肤和需要高氧输送的主动收缩的肌肉70。温度调节过载。
这个耐热性的阈值被估计为>6小时的湿球（T；代表湿度和温度的组合）温度为35℃72。
在地球上T已经超过了35°C，尽管是在有限的地区和非常短的时期72；，大多数全球气候变化预测，未来几十年将在区域尺度上达到这一阈值71-73。真正的生存环境极限几乎肯定低于35°C的T阈值，因为这种方法假设不穿衣服，完全休息的基础代谢率和没有太阳辐射暴露74。事实上，中暑患者的身体核心温度在40°C到接近44°C之间，而环境温度要低得多1,2。例如，在2003年欧洲和2010年俄罗斯的热浪中观察到的前所未有的高温相关死亡率和发病率发生在T值≤28°C72。体温调节系统无法防止导致中暑的高温，这被归因于一些环境、形态和临床风险因素，这些因素增加了在低温度下对热应激的脆弱性（框2）。框2|中暑危险因素
热应力响应
蛋白质毒性应激。
在美国，如果极端高温连续持续两天或两天以上，某一城市的每日最低表观温度（根据湿度调整的实际温度）超过该城市历史温度的85％，则被定义为热浪。
，目前没有定义热浪的标准方法；，它因国家而异。在欧洲，世卫组织认为热浪是指最高和最低表观温度至少连续两天超过每月分布的第90％的时期76。极端的高温会压倒体温调节机制，导致体温过高，如中暑。热疗可引起对蛋白质、膜脂质和DNA的损伤，并改变细胞的氧化还原状态，导致细胞功能障碍、组织损伤和死亡24,27（图2b）。蛋白质在一个狭窄的温度窗口内保持着自然的结构和功能，温度的轻微升高会导致蛋白质展开或错误折叠，形成聚集物，
从而导致细胞周期阻滞、生长或增殖24,27。研究发现
，在HSR的细菌、人类培养细胞和模式生物中，错误折叠蛋白的流入被发现是激活HSR的信号
77-79。HSR的作用是避免蛋白质的错误折叠和聚集，从而确保蛋白质组的完整性和功能
77–83。图2|可导致中暑的潜在致病机制
热应激反应的调节。
，HSR和UPR共同防止了蛋白质毒性引起的细胞损伤。
全基因组转录研究表明，哺乳动物中的HSR超越了HSP基因的激活，诱导了数百个基因的表达，这些通路独立于HSF1（文献23,26,89）。这些因素包括细胞骨架、DNA和染色质的维持和修复，以及抑制影响炎症和适应性免疫的核因子-κB（NF-κB）的维持和修复23,26,89。，能量来源从氧化磷酸化转移到有氧糖酵解，可能是为了减少氧化应激23,90。一项全基因组表达研究显示，在桑拿浴中的健康个体中，表型完全恢复，HSR与其他哺乳动物和模式生物，如苍蝇、蠕虫和酵母相似，表明进化保护23。，经历过劳力性热损伤的年轻和健康士兵表现出较高的HSP基因表达水平，诱导了许多其他基因，进一步表明HSR在严重热应激中具有广泛和重要的作用91。
对秀丽隐杆线虫的研究表明，HSR不是细胞自主的，而是一个由热感觉神经元控制的高度协调和分层的过程92-95。当HSR发生在特定的细胞中时，信息通过细胞间的通信传播到无应激的邻近细胞，并通过旁分泌和内分泌信号传导系统地传播到遥远的组织和器官96。，一个热感觉神经元调节线虫的HSR，表明热调节和HSR之间的协调。
没有证据表明人类的这两种基本防御机制之间是协调的。
被环境温暖激活的热敏感神经元引起控制体温的行为和自主反应。HSR障碍。
，神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，其特征是蛋白酶抑制能力降低，可能会增加中暑的易感性
82,101。框3|环境适应性
病理生理学
热毒性。
这些实验数据表明，早期干预可以防止死亡率的进展。
图3|中暑患者组织损伤和器官功能障碍的假定机制
临界热最大值在各种哺乳动物物种中确定，但在人类中没有。，间接证据表明，在安静状态、未适应环境、水分充足的男性中，它可能在41.6°C和42°C之间持续1小时105。相比之下，据报道，训练有素的运动员可以忍受高达41.7°C的核心温度，没有不良事件107，这是由于在常规运动训练中适应了高肌肉和体温108。
越来越多的研究表明，运动训练的遗传特征和表观遗传调节也可能有助于对极端高温的耐热性
109-111（框3）。先天免疫力。
先天免疫的作用是通过模式识别受体（PRRs）识别与病原体相关的分子模式（PAMPs），并激活适当的免疫反应，从而保护宿主免受感染119。研究还证实，先天免疫可以在无菌条件下被激活，如创伤、烧伤或出血。在这种情况下，只有由于细胞坏死而被释放到循环中的细胞内分子才被相同的PRRs识别为一种分子模式（称为损伤相关分子模式（DAMPs）。DAMPs作为警报或危险信号，表明细胞因坏死而死亡，防御和修复系统被定向到损伤部位。
在人类和动物模型中，中暑、PAMPs和DAMPs与激活先天免疫有关
112,120-122。这包括从受损肠道进入循环的内毒素，如IL-1α、高迁移群蛋白B1（HMGB1）和HSP72，从死亡细胞，并通过toll样受体4（TLR4）和其他PRRs传递信号112,120-122。这些配体与其受体的结合激活了下游的信号通路，从而促进NF-κB的激活，促进炎症反应和细胞因子的释放123。对中暑动物模型中炎症反应调节的研究发现，用IL-1受体拮抗剂、糖皮质激素或重组活化蛋白C来中和炎症反应，可减少器官损伤，提高生存率124-126。相反，在IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）受体表达缺乏的小鼠中进行的研究，以及在接受皮质类固醇治疗的非人灵长类动物中观察到死亡率增加127-129。这些发现表明，炎症反应存在于一个连续体中，这可能会引起有益或有害的影响，这取决于所引起的反应的时间和大小。
，宿主炎症反应的激活是否导致了中暑患者的多器官系统功能障碍和死亡仍有待完全阐明
。凝血作用。
中暑与凝血系统和纤溶系统的早期激活有关
130、131（图3）。纤溶被纤溶酶原激活剂抑制剂1活性的早期上升迅速抑制，导致纤溶激活的两阶段反应模式，随后被抑制127,130,131。在非人灵长类动物中暑模型中，抑制组织因子在凝血级联中起激活作用，减弱凝血激活，这表明组织因子是这种情况下凝血功能障碍的主要触发因素132。，组织因子中和并没有减少细胞损伤和多器官组织损伤，说明凝血功能障碍不是中暑发病机制的必要条件。，组织因子的抑制与中暑伴随的全身炎症反应综合征的调节无关，这表明这两个系统之间没有明显的串扰132。调节凝血功能的改变是否有利于治疗中暑有待进一步研究
。内皮细胞。
，内皮细胞可能导致中暑的凝血功能障碍和炎症。
在人类和狒狒中暑模型中，血浆中内皮细胞激活的生物标志物水平升高，如可溶性血栓调节蛋白、VWF抗原、内皮素、可溶性内皮细胞白细胞粘附分子1（ELAM1）和细胞间粘附分子1（ICAM1），支持了这一解释106、134、135。骨骼肌。
骨骼肌对热诱导的损伤具有较高的耐受性
，这可能是由于在正常的体力工作中反复暴露于热环境中所致136。静息骨骼肌温度为~35℃，在运动过程中保持比核心温度高0.65-0.95℃，以促进传传递137。理论上，如果EHS患者的核心温度为>40.5℃，则衰竭时骨骼肌温度为~41.5℃，根据活动水平存在一些区域差异137。在体外，这种温度水平已被证明会引起静息肌肉张力的增加
，这归因于收缩器内Ca2+和活性氧水平的升高138-140。升高的肌肉张力可能增加了组织损伤的机会，这可能与EHS患者横纹肌溶解的高发生率有关。横纹肌溶解导致肌肉内内容物渗漏进入循环，最终导致肾脏超载和衰竭
141,142。虽然横纹肌溶解可以由热本身的影响引起，但与收缩器内ca2+处理通道相关的基因突变与EHS、横纹肌溶解和其他肌病的发生有关143-147。钙在肌肉收缩中起着至关重要的作用。它储存在肌浆网中或从肌纤维外进入肌肉。由于其对肌钙蛋白C的高亲和力，Ca2+与原肌凝蛋白复合物结合，并揭示其活性位点，使交叉桥相互作用和收缩。利亚诺定和二氢吡啶电压依赖性受体调节Ca2+稳态。编码利亚诺定受体1（RYR1）、钙隔离素1（CASQ1）和钙电压门控通道亚基α1 S（CACNA1S）的基因突变与恶性热疗和麻醉诱导的横纹肌溶解有关，与EHS的发病机制有关143-147。到目前为止，目前尚不清楚肌肉Ca2+稳态失调是如何诱导EHS的，因为严重EHS的患者表现为肌肉松弛而不是僵硬，这表明收缩器中可能没有过量的Ca2+。，RYR1突变小鼠的实验数据表明，热诱导的猝死可能部分是由于ca2+依赖的活性氧和氮水平的增加，这进一步放大了剧烈运动后的肌膜兴奋性、损伤和死亡148。随着临床研究不断描述与RYR1突变相关的EHS病例，这一假设仍值得进一步研究144,149-151。运动性横纹肌溶解和EHS的一个潜在替代机制是，严重的高温结合其他因素，如脱水，可能会由于肌肉和活动肌肉之间可用的心输出量竞争而减少肌肉血流量。这些调整使骨骼肌在热应激下运动时缺血152。O2传递的减少降低了肌肉中ATP的周转，尽管有报道称在高温152中O2提取的代偿性增加，这可以增加肌肉内Ca2+的含量，因为不能主动地将Ca2+运输回内质网153。肌内Ca2+的增加导致蛋白水解酶（例如，半胱天冬酶）的激活，这有助于运动性横纹肌溶解中的骨骼肌破裂。这一潜在的机制需要在EHS的背景下进一步阐明。
图4|中暑模型的结构和超微结构改变
诊断、筛查和预防
表现
临床和实验研究表明，
中暑是一种全身性疾病，可以改变大多数器官，尽管中枢神经系统的表现占主导地位
6、57、104、155-157。在表现时的体征和症状，器官功能障碍和功能衰竭的数量和时间进程都有所不同，并取决于中暑的严重程度5、6、57、104、155、156、158。中枢神经系统。
在大约三分之二的患者中，它们经常突然出现，而没有明显的警告信号，
并可能表现为精神状态紊乱，包括精神混乱、精神错乱或嗜睡5,57,158-160。中暑也可能逐渐开始，出现持续数分钟、数小时甚至数天的非特异性体征和症状，包括昏厥、头晕、头痛、烦躁不安或精神错乱、吞咽或说话困难158,159。在检查中，患者可能会激动和好斗，通常没有局部的迹象。其他神经系统检查结果包括癫痫发作、意识水平的严重改变，包括深度昏迷、反射、脑模糊和脑干反射缺失158,159。大多数患者在接受降温和支持性治疗后，神经系统表现完全消退。在CHS或EHS存活的患者中，10-28%持续存在认知和运动功能障碍，其中以小脑综合征为主
60,161-169。后续的脑成像显示，小脑的损伤更为频繁，是海马体、中脑和丘脑161-169。血液学。
常见特征
130、131、170-174。其表现从轻度凝血激活和纤溶溶解到严重弥散性血管内凝血（DIC）。由凝血因子和血小板衰竭引起的不同部位的弥漫性出血常与致命的中暑有关。
，严重中暑患者的抗凝血剂蛋白C和抗凝血酶III的水平也有所降低130、131。尸检研究总是显示弥漫性出血和在各种器官中存在广泛的微血管和大血管血栓形成159,175。严重的DIC可能是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和死亡的一个预测因子
130,170。心血管疾病。
类似脓毒症的分布性休克
，即心排血量升高、低全身血管阻力和心脏充盈压力正常或降低178、180、181。低动力学休克伴心输出量减少和全身血管阻力升高，特别是在老年患者中178。肺。
肾。
胃与肠。
腹泻持续出现在中暑出现时，并在冷却后消退，没有特殊的治疗。实验动物模型的病理表现为空肠严重损伤，空肠微绒毛组织紊乱，固有层凋亡细胞死亡增强104。，中暑患者是否存在类似的损伤模式尚不清楚。，热诱导的肠道和肝损伤被认为是在人类和实验模型中，血液循环中存在内毒素的可能机制112,193,194。
病理。
尸检研究
表明，死亡与水肿、血管充血、炎症和内皮损伤以及大多数器官的血栓形成和出血性坏死有关
104、133、159、175。这些发现在非人灵长类动物中暑模型中得到了概括和扩展（图4,5）。除了坏死细胞死亡外，凋亡死亡被证实是器官特异性的，空肠、肺、脾和胸腺细胞凋亡超过肝、心和肾细胞，这与啮齿动物的观察结果一致103,104。在人类中没有观察到凋亡细胞死亡，可能是由于进行尸检的延迟。在肠道、肾脏、肺、肝脏、肌肉和脾脏中都发现了超微结构的变化，证实了在人类身上的观察结果（图4）。这些变化包括内皮细胞之间的实质性间隙、细胞质的膨胀化和大多数细胞器的改变，包括威贝尔-帕拉德小体、线粒体和溶酶体。Weibel-腭小体是专门针对内皮细胞的，可以储存VWF和各种其他介导止血、炎症和组织修复的蛋白质195。，这些发现表明，热和继发性血管内皮活化、坏死和凋亡细胞死亡、过度炎症和弥散性血管内凝血是中暑患者组织损伤、多器官功能障碍和死亡的基础过程
67,196。图5|非人灵长类动物中暑模型中的脑损伤
诊断
中暑的诊断在临床上是基于中枢神经系统改变、体温过高和暴露于极端环境高温或剧烈肌肉运动史的三联征1,2。
体温过高和中枢神经系统的改变是中暑的两个典型特征
158,159。大多数患者的高温范围通常在40°C和43.6°C之间6,158,159。但到达医院后，核心体温可为<40°C。重要的是，这永远不应该导致排除中暑的诊断。例如，救护车在运输过程中温度下降或在测量温度之前将病人从炎热的环境中抽出来的情况并不罕见。核心温度可以从包括胃肠道（口腔、食管或直肠）在内的许多身体部位来确定，血管系统（肺动脉）和头部（鼓膜或前额）197、198。虽然劳动密集型和总是不方便，直肠温度是临床设置中最准确的部位，
应该应用于诊断中暑197,198。在经历热应激的人类中，周围部位的温度测量，包括鼓膜、前额和口腔的测量是不可靠的197-199。除了体温过高，重要的是要意识到由中暑引起的神经功能障碍患者没有局灶性体征。
，局灶性神经体征的存在应立即排除中暑，并触发检查以确定其他病因。腰椎穿刺和脑部CT或MRI成像并不能诊断中暑。如果进行这些测试是为了排除与体温过高相关的神经系统改变的其他原因，脑脊液通常是正常的，除了偶尔出现的多细胞增多症，并且脑成像显示没有结构损伤2,5,160。CHS或EHS的临床表现是典型的特定背景下，即极端环境中的高温或剧烈运动。，很少有其他情况会导致中暑的核心体温水平，不应该造成任何诊断困境。这些情况包括恶性高热，抗精神病药恶性综合征，脑血管意外，药物（娱乐性药物和5-羟色胺能药物）和甲状腺毒症。这些情况大多数发生在特定的环境中，如手术过程中的麻醉，使用神经抑制药或娱乐性药物，以及甲状腺疾病，这有助于识别这些疾病6,158,159。
目前还没有确诊中暑的特异性生物标志物。
进行生化测试来指导支持性治疗。在CHS中，主要的酸碱改变是合并呼吸性碱中毒和代谢性酸中毒，这分别归因于热诱导的过度通气和乳酸水平的轻度升高7,183。在EHS中，严重的代谢性酸中毒很常见，这归因于骨骼肌乳酸水平的升高7。钠、钾、钙和镁的水平不显著，但由于肾脏损失，磷酸盐水平非常低5,6,200。EHS患者可表现为低钠血症、低钾血症、低磷血症、低镁血症和低钙血症57,186。由于肌肉损伤，在CHS中肌酸激酶活性升高，但很少进展为在EHS中观察到的严重的横纹肌溶解6。EHS可发生大量肌肉坏死，导致AKI和肾衰竭并伴有危及生命的高钾血症；其他相关的电解质失衡包括高磷血症、高尿酸血症、高镁血症和高阴离子间隙代谢性酸中毒201。CHS患者到达医院后可出现高血糖，降温处理后未经特殊治疗而消退，而EHS患者可出现低血糖
200。入院时肝功能异常为轻至中度，尽管降温后仍可恶化，与在EHS中观察到的情况相比，但很少达到CHS明显失败的程度。血液学改变包括中性粒细胞增多引起的白细胞增多，红细胞压积值通常保持正常，除非有凝血功能障碍引起的出血，可能迅速恶化到严重的DIC，特别是在EHS130,131,204。CHS和EHS的心电图（ECG）变化是非特异性的，可包括窦性心动过速、传导缺陷、房颤、QT间期延长、非特异性ST-T波改变和肌钙蛋白水平升高205-207。CHS患者通常比EHS患者年龄大；特定的心电图变化（例如，定位于冠状动脉循环特定区域的ST段抬高）可能反映隐匿的冠状动脉疾病，而不是中暑208。立即和积极的降温已被证明对中暑的发病率和生存有深远的影响
；约三分之一的患者可能从功能障碍进展为一个或多个器官衰竭，导致深度昏迷、ARDS、深度DIC并伴有严重出血性表现、肝功能衰竭和急性肾功能衰竭。筛查
CHS和EHS及其相关的发病率和死亡率是可以预防的。
已经进行了许多研究来确定可能导致包括CHS在内的热相关死亡易感性的危险因素。在一项对6项病例对照研究的荟萃分析中，包括>1000例与热相关的死亡和在欧洲和美国热浪期间的年龄和社区相匹配的对照210，与死于环境高温的最大风险相关的因素包括总体健康状况不佳（只能躺在床上、无法照顾自己或每天离开家）和先前存在的心血管、肺部或精神疾病210。，精神药物增加了在热浪期间导致死亡的风险，因为它们会阻碍散热机制，包括适当的行为（寻求冷却的地方，避免运动和保持水分）和自主反应，如在体温调节期间出汗和心血管调节211-213。
一些研究描述了EHS的潜在危险因素2,57,214–216。最常见的症状包括身体健康水平差、缺乏热适应能力、肥胖、中暑史和在热浪或意外炎热天气时锻炼57,214,215。劳力性中暑特有的风险因素包括个体从内在或外在压力的过度激励，以超出适应或健康水平57,214-216。了解这些和上述其他风险因素可以通过教育、筛查和缓解战略来指导初级预防217-219。运动和军人人群的身体健康评估可能是预防EHS的有用预测工具，而动机因素在强烈的身体事件中更难识别和减轻。目前正在进行研究，以确定军事人群中热适应状态的筛选方法（例如，表观遗传筛选），但这些方法目前还处于起步阶段。
预防
大多数公共卫生对极端环境高温的反应框架包括早期高温预警系统、对脆弱人口群体的特别护理、减少高温接触和促进获得凉爽环境
210、220、221（方框4、5）。在CHS中，即使在极端环境高温时期，短期散热也是主要的保护措施210。其他因素，如使用风扇或额外洗澡，都与降低死亡风险有关，但这种关联没有达到统计学意义210。，家庭空调或参观和呆在凉爽的地方短期内是有保护性的。，对空调的依赖往往排除了许多最容易受到CHS影响的人，而且由于收入较低，可能无法获得机械冷却设备220。可持续的和可获得的冷却策略侧重于通过利用皮肤表面的蒸发和对流的传热途径来冷却个人，而不是冷却周围的环境。生理和模型学研究已经证明了电风扇在不改变环境温度的情况下冷却身体的功效，这些比空调接近便宜50倍，但其临床疗效需要在精心设计的临床试验222,223。在电力中断的情况下，初步的生理研究表明，喷水（向皮肤浇水）是这种资源的最有效利用，以减少潮湿和干旱热浪中生理热应变的发展224。由于EHS通常是计划中的高温职业、娱乐和体育活动的结果，存在独特的预防和缓解机会215,225,226。已证实的一级预防干预措施包括改善身体健康，确保足够的水合，利用活动，具体适应和根据事件风险评估（例如湿球温度）调整工作量227-231。行政政策和领导在加强遵守已被证明有效的战略方面发挥着重要作用232,233。适当的事件风险评估对于EHS的预防和管理至关重要，准备工作包括确保足够的水，提供事件内和/或活动降温方法，以及在发生劳力性热病时制定紧急行动计划234-236。有多种资源可以帮助领导者改善适应环境，适当安排和调整活动227,237,238。管理
对中暑患者的最佳管理需要与紧急心脏诊疗所描述的有效的生存链（框4,5）。这一生存链的基石包括快速识别中暑、院前管理、开始现场冷却和接触紧急医疗系统1,176,239。细胞损伤和组织损伤是热疗水平和持续时间的功能；，快速冷却对改善患者的预后至关重要29、103、106、239、240。没有可以加速冷却的辅助药物，包括丹曲林钠或退热药，如对热息痛或非甾体抗炎药2,6。丹曲林钠是一种突触后肌肉松弛剂，可用于治疗恶性热疗，以减少过度的肌肉兴奋-收缩241。丹曲林拮抗肌浆网内的利亚诺定受体，诱导抑制钙释放到细胞质中，逆转肌肉僵硬和体温产生241。在一项针对CHS患者的双盲随机研究中，丹曲林钠并没有减少冷却时间、多器官损伤或住院时间6。在EHS242和CHS243的临床前啮齿动物模型中，使用非甾体抗炎药分别没有显示出任何益处，并增加了肠道损伤的发病率。没有证据支持使用抗生素来预防或治疗中暑244。
框4|劳力型中暑患者的生存链
框5|经典中暑患者的生存链
物理降温
降温应在病人失代偿的时候开始进行，并在运输期间和在医院内不间断地进行。没有被证明应该停止冷却的特定阈值温度
176。用冷水浸泡快速冷却至直肠温度为38.8°C的温度，可使大量EHS患者的生存率达到100%56。，在37°C和40°C之间的身体核心温度已被用作终止冷却的终点，而没有任何立即明显的生存差异，但相关的长期神经系统发病率仍不清楚176。，根据已知的大脑对极端高温的敏感性，谨慎的做法可能是在37°C停止冷却，直到有可靠的数据显示相反。，在中暑恢复期间，允许小鼠被动冷却到体温过低，这表明低核心体温可能具有保护作用，特别是对脑组织245,246。由于小鼠的表面与身体质量比很大，体温过低是一种已知的保护反应，这些物种用来生存严重的环境压力源，如脱水、食物剥夺和中暑。这种受调节的、适应性的和保护性的反应可能是导致中暑小鼠缺乏脑损伤的原因，这些小鼠可以在实验室环境中自然地表现出这种反应246。，从动物推断到人类的数据并不是预测的；仅在热动力学上的差异就排除了人类的冷却，直到诱导低温作为一种大脑保存方式，需要精心设计的临床试验来研究这种方法。对中暑患者的降温技术分为
传导法
1、11、247-249和蒸发法
176、247（图6）。在CHS的管理中，没有强有力的证据表明任何特定的降温方法具有优越性176。在EHS中，在EHS发病后的几分钟内，将现场浸泡在冰水中是有效和安全的176,250-252。冷却率>0.15°C/分钟与生存和发病率的改善相关61。，应在现场提供降温，特别是对EHS，以防止在送往医疗设施期间出现治疗延误和冷却中断251,252。CHS的降温技术的选择是困难的，因为在热浪期间，急诊科可能需要照顾许多虚弱的老年患者。，该方法应该是务实的，根据它们的可用性和卫生保健提供者对它们的熟悉程度来选择降温方式176。在实践中，将传导降温与冰袋结合，在连续扇风的向身体喷洒冷至温水（20-30°C），是易于应用、无创、耐受性良好的方法1,176,253,254（框5）。新一代的降温装置包括血管内和鼻内降温、背心、头盔、垫和毛毯，由高导热生物材料设计（图6），基于诱导低温可能保护心脏骤停后的大脑255-260。这些设备可用于治疗无心脏骤停的CHS或EHS患者；，应该评估它们的疗效，以确定它们在当前的冷却设备中的位置。这些设备中大多数只能在医院使用，特别是在专科病房，如急诊科、康复室和重症监护病房。例如，血管内降温导管需要训练有素的医生和放射辅助来插入和复杂的设备（监测器和管理单位）。，它们的好处（即快速和耐受性良好的冷却，这是中暑结果的一个重要决定因素）可能会被启动这些设备所需的时间所抵消。管理的发展可能依赖于生物传感器和人工智能创建一个下丘脑智能系统实现可预测和快速降温，消除寒颤，保持皮肤血液流动和减少镇静的需要，这通常需要控制当前降温技术的不利影响261。
图6|常规和新型降温技术
辅助治疗
与其他紧急情况类似，中暑可能需要基本和先进的心脏生命支持，但其使用不应妨碍降温。
临床上应提示气道插管和机械通气，因为在高温条件下动脉血气水平难以解释7。低血压通常反应体积变化和降温176。中暑并发症的处理，如ARDS、AKI、DIC、肝功能障碍、癫痫和昏迷，类似于其他情况提供的器官支持，如创伤或脓毒症1,156,157,176。生活质量
对中暑的研究主要集中在直接结果，如死亡率，而没有将生活质量作为一个基本结果。，这可能会改变，因为少数调查中暑后长期生活质量和结果的研究表明，中暑深刻影响神经系统60、161-169、262-266和心血管功能267、268和生存率60、155、209、267。，这些发现应该谨慎地解释，因为它们既没有控制也没有解释中暑发作后立即提供的治疗，也没有解释患者在随访期间的生活方式和活动。，这些研究表明，对中暑的长期结果进行调查是重要的，特别是由于在一个迅速升温的星球上，热浪的频率和强度不断增加，预计会有大量的中暑病例10,12,13。
神经系统并发症
早期关于CHS和EHS长期后果的研究基本上是基于脑成像研究的轶事病例报告；，大多数描述的小脑损伤的特征是浦肯野细胞消失，随后小脑萎缩导致严重虚弱161-169,262-266。死后观察到浦肯野细胞的丢失159,161，并在CHS106的狒狒模型中复制（图5）。为什么这些特殊的细胞更容易受到高热的破坏性作用，值得进一步研究。除小脑外，中暑后数月和数年的影像学研究显示，其他脑区域受损，包括海马、中脑和丘脑161-169、262、263。
对CHS的长期后果的系统检查才在过去20年里开始，当时出现的严重热浪已经夺走了数千人的生命。初步数据显示，10-28%的CHS或EHS存活的患者可能维持认知和功能神经损伤2,60,155,209。，EHS60和CHS155,209的神经功能障碍分别在1年和2年后保持不变。，神经系统后遗症与CHS后数月和数年的死亡率独立相关24,27。中暑后严重的功能障碍和死亡率持续增加的机制尚未阐明。
在生理和分子水平上理解导致神经损伤的途径对于确定中暑期间有针对性的脑保护策略至关重要。
心血管系统并发症
回顾性研究表明，EHS的发作可诱发长期的心血管后果和持续的死亡风险。
迄今为止，在CHS中还没有关于长期心血管并发症的类似观察报道。在一项军事队列研究中，与参考病例相比，严重热病患者的全因死亡风险增加了40%，特别是心血管疾病患者267。，一项针对EHS患者的14年随访研究报告称，主要心血管事件的发生率高出4倍，缺血性卒中的发生率高出5.5倍268。EHS心血管并发症的机制在人类中并不明显。一项使用临床前小鼠模型的研究测试了当小鼠在临床和行为上从中暑损伤中恢复的几周后，一次EHS发作是否会导致心肌异常269。雌性小鼠心肌中游离脂肪酸、神经酰胺和二酰基甘油含量显著升高269。糖酵解和三羧酸循环中的底物流动是有限的，与氧化应激和损伤相关的标记物的积累相一致。这些结果表明，EHS后心肌可能容易出现缓慢出现的代谢紊乱，导致长期的心血管并发症269。，回顾性和临床前证据表明，一次EHS发作可能诱发晚期心血管并发症。
我们也知道EHS增加第二次发作的风险。临床数据显示，4.1-15.4%的EHS患者在2年前报告了EHS发作216,270,271。
先前持续的心血管损伤和损伤是否可能在EHS复发的风险中起作用尚不清楚。
展望
正如复杂的气候模型所预测的那样，严重热浪出现的频率正在增加11,13。重要的是，热浪的持续时间增加了，随着夜间温度的升高，它阻止了由凉爽的夜晚温度所提供的热应力的缓解13。，除非实施严格的公共卫生措施以保护弱势群体，并便利进入凉爽的地方，否则有可能死于极端环境高温的人口，包括中暑，可能会继续增加。，还有必要开发特定的诊断测试、治疗方法和生物标志物，以便早期识别中暑，并识别有死亡或发展衰弱神经并发症风险的人。
开发特定的治疗
对中暑患者的治疗基本上仍然是支持性的。
许多特定的治疗靶点已经在中暑动物模型中进行了评估，但迄今为止没有一个达到临床试验。，目前还没有被批准用于中暑的特定治疗方法。导致DIC的强烈的炎症反应和凝血激活一直是使用生物反应调节剂进行实验干预的主要目标122,272-281（表2）。关于糖皮质激素调节炎症性中暑的作用的研究根据所使用的模型得出了相互矛盾的结果。在大鼠中，类固醇减少了炎症反应，最小化了脑损伤，并改善了结果126。，这些有利的发现并没有在非人类灵长类动物模型中重现272。其他抗炎方法，包括阻断早期细胞因子或炎症介质，DAMPs或通过体外技术从循环中去除所有促炎介质，正在实验模型中进行测试，作为减少过度免疫反应的手段120,122,273,277,278,282,283。各种抗凝血剂，包括重组活化蛋白C、抗凝血酶III、血栓调节蛋白、组织因子和VII因子抑制剂，正在评估动物模型中中暑治疗中和过度激活凝血和防止其进展血栓和出血并发症122,127,132,274,276。这些研究的结果各不相同，还需要进一步的研究才能考虑进行临床评价。
对RYR1突变小鼠进行的研究表明，减少肌肉中钙渗漏和氧化应激以恢复骨骼钙稳态的药物可以预防和逆转致命的EHS148,284。，在考虑进一步的临床试验之前，钙代谢在人类EHS发病机制中的确切作用还需要进一步的研究。
，一些研究表明，输注干细胞可以调节中暑的生物学特性，包括减少炎症、凝血和凋亡细胞死亡，从而改善结果285-290。，了解中暑的生物学特性，特别是免疫和应激反应之间的连接，对任何这些生物修饰剂的成功都至关重要。
发现生物标志物
与治疗方法的发展相比，关于发现生物标志物
以帮助诊断中暑或识别有神经损伤或死亡风险的患者的研究一直滞后
。组学的出现，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，可能会填补这一空白，并增加发现中暑诊断或预后的特异性特征的可能性23,89,291-293。精确的公共卫生方法
预计超过三分之二的人口将在不久的将来受到有害热量的影响。在全球大多数地区，过度的环境高温可能意味着生命将无法持续下去73。需要采取一种精确的公共卫生方法来应对这一新出现的威胁294。热浪期间死亡的决定因素，包括健康和社会经济因素，如老龄化、共病、药物、住房、教育水平和获得空调的机会，已得到广泛研究。，表观遗传学和基因-环境热相互作用的研究缺乏，将提高个体对热应激的风险预测。这些调查将为有针对性的预防和更好地保护人口健康提供更精确的数据。
大多数活物种对环境胁迫反应迅速，包括低温和高温，并通过表观遗传机制适应长期的温度变化。
表观遗传变化包括DNA和组蛋白的甲基化和乙酰化，以及非编码RNA修饰295,296。甲基或乙酰自由基分别与CpG二核苷酸和组蛋白结合，可以抑制或激活基因表达和RNA剪接，在不改变DNA序列的情况下改变表型295,296。这些可逆的调节机制已被证明在哺乳动物热胁迫过程中具有高表型可塑性296。这些因素包括通过加速HSR而产生的耐热性、热休克蛋白的诱导、蛋白质组的稳定和增加生存率297-301。值得注意的是，表观遗传调控已被证明是可遗传给子孙后代的
302。关于人类在热应激期间的表观遗传调控的数据很少；，一些研究表明，在慢性和急性运动后，DNA甲基化以一种组织特异性和基因特异性的方式发生303。这表明，表观遗传学可能是使人类能够适应由气候变化引起的频繁和强烈的热浪的一个关键机制，这值得进一步研究301,303,304。传统的热适应表型，如较低的核心温度和改善的环境，和表观遗传学之间的区别是微妙的，因为表观遗传学涉及的基因表达修饰，可能在表型上不容易明显109。，耐热性是热适应的主要结果，由于固有的细胞保护途径被增强，，可以对抗身体以前没有暴露过的额外应激源305。这种类型的“交叉耐受性”表明了非相似的应激源的激活，是中暑（或热应激）表观遗传变化的一个独特方面，对生存至关重要，而不仅仅是立即降低核心温度。
阐明中暑的遗传决定因素应该是生物医学研究的优先事项之一，因为气候变化似乎随着其必然的、更强烈的热浪而加速。
迄今为止，在CHS中还没有发现可能影响中暑生物学的遗传变异。
对于EHS，已经假设了4个候选基因，包括RYR1、CASQ1、CACNA1S和TRPV1（参考文献147,306-308）。这些基因的变异被记录在一个小队列的EHS患者147,306-308。Ryr1和Casq1变异的小鼠在暴露于高环境温度后表现出肌肉挛缩、横纹肌溶解和死亡，这些可以通过治疗逆转，验证了它们在EHS中的致病作用284,309,309,310。，实验模型并没有表达完整的表型，包括中枢神经系统功能障碍，这表明可能与其他遗传变异有关。，这些候选基因值得进行连锁研究和大规模的关联研究，以帮助确定它们在中暑发病机制中的作用，特别是那些适合接受治疗的基因284。整合遗传和非遗传因素及其与环境热的相互作用，可能提供更精确的数据，以有助于改善中暑的风险预测模型，并设计改进的精确公共卫生干预措施和热浪期间的个性化治疗。许多关于在热浪期间人口中的HSR的问题仍未得到解答。例如，目前还不清楚是什么水平的环境热触发了HSR、个体间变异的大小、HSR的持续时间以及导致无法维持稳态的决定因素。值得注意的是，HSR降低了代谢、蛋白质合成和细胞生长和增殖，这不能随着时间的推移而持续311。这些问题的答案将为深入了解从热应激到中暑的机制提供见解。，他们可能会提高对HSR的理解，以帮助开发一个精确的大规模的种群适应方案。
，它将创造了在不久的将来面对环境温度大幅上升时，调节HSR以长期保护人类的可能性。