磷酸肌酸激酶278怎么办

编者按

酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）俗称“酒精肝”，通常以一种隐匿的方式开始，在早期损伤阶段几乎没有任何症状或体征，疾病进展后患者可有3种相互重叠且可能相关的表现脂肪变性、炎症（脂肪性肝炎）和纤维化/肝硬化。ALD的大部分特征与大多数其他肝病相似，并取决于疾病的阶段。虽然酒精引起的脂肪变性可以在相对较短的时间内发生，但酒精性脂肪性肝炎和纤维化/肝硬化通常需要更长时间的大量饮酒，并在多年后逐渐发生。本文将对ALD临床特征及治疗策略进展进行简要综述。

01

酒精性肝病的疾病谱及临床特征

几乎90%的酗酒者和ALD患者都存在脂肪变性[1-4]。酒精引起的早期脂肪肝患者通常是无症状的。当症状出现时，通常是非特异性的腹部不适、恶心或厌食症。早期研究表明，在人类[5,6]和动物（包括非人类灵长类动物）大量饮酒后48 h内发生脂肪变性[7-9]。三酰甘油、磷脂和胆固醇酯在肝细胞内积聚[9]。脂肪堆积主要为大泡状，最初出现在肝小叶3区（小叶中心或小静脉周围区）。在某些情况下，较小的脂肪滴主要出现在没有相关炎症的3区。这种模式被称为

，可能与胆汁淤积有关[10]。

大多数脂肪肝患者是无症状的，部分患者由于脂肪浸润引起的肝大导致了右上腹不适。与酒精相关的单纯性脂肪变性具有良好的预后，并且戒酒后似乎是可逆的[11]，据报道，每周饮用超过400g酒精的人群中，无酒精性肝炎或静脉周围纤维化的单纯性脂肪肝可从脂肪肝进展为肝硬化[12]。进展的危险因素包括在初始活检中发现混合的大/小泡脂肪变性和线粒体肥大。

随着持续大量饮酒，多达1/3的脂肪变性患者将发展为

（alcoholie hepatitis，AH），这是一种更为严重的损伤类型，其特征是肝细胞肿胀和凋亡、中性粒细胞浸润、Mallry Denk体和胆汁淤积。酒精引起的这种肝脏炎症性损伤比单纯的脂肪浸润更为严重，也更容易发生进展[1,13]。AH也可能表现为一种惰性状态，只有当患者出现肝酶升高，肝活体组织检查证实其组织学特征时，才会被确诊[14]。不幸的是，尽管一些人明显发展为无症状或轻微症状的AH，但缺乏对无症状酒精性肝炎个体数量的客观评估。

在常规的筛查中，基于AST和ALT升高，这些个体被认为患有AH，但他们通常不寻求医疗帮助，未被诊断。突然出现黄疸、由胆红素尿引起的尿色加深、厌食、腹痛及偶尔出现全身炎症反应综合征（SIRS，如发热、不适）等非特异性症状时更容易被诊断。其他特征包括腹痛、肝大、厌食症、恶心和呕吐[15,16]。

是否所有AH都可能发展成肝硬化，与酒精相关的肝硬化是否可以在没有AH的情况下发生，仍然是一个有争议的话题。一些研究人员发现，在没有AH的情况下，小静脉周围纤维化是肝硬化的前驱病变[17]。高达6%~20%的长期大量饮酒者发展为肝硬化[18-21]，相对较小比例的酗酒者发展为晚期肝病，这表明除了饮酒以外的其他因素也会增加患AH和肝硬化的风险。

相对于AH，大多数与ALD相关的症状没有特异性，但

提示晚期疾病[22,23]。有争议的是，其他原因引起的肝硬化可能也会出现同样症状，不过在ALD相关肝硬化中更为常见[23]。，没有一个特异的症状能够排除其他原因导致的肝病。晚期ALD的其他非特异性征象包括腹水、脐周静脉曲张、周围水肿、意识模糊和扑翼样震颤，所有这些都表明存在门静脉高压[24]。

过量饮酒除了会损害肝脏外，还会损害其他器官

。慢性胰腺炎、酒精性心肌病、周围神经病变、小脑退行性变等酒精中毒的后果可能存在于ALD患者。酒精引起的肌肉损伤被认为是由于线粒体损伤和蛋白合成受损导致[25,26]。自噬在酒精相关肌肉损伤中也有重要作用。酒精的直接损害和肝硬化营养不良的后果都有助于晚期ALD患者肌少症的发生[25]。在这些患者中，肌萎缩症的常见后果就是虚弱，并可能导致肝移植后恢复迟缓、跌倒和入院[27]。

ALD的肝脏是增大、正常还是缩小，在很大程度上取决于脂肪积累的程度。在ALD的早期阶段，脂肪堆积比晚期肝硬化患者多得多。肝硬化患者脂肪相对缺乏可能与晚期疾病患者的纤维化或戒酒过程有关。通过体格检查确定肝脏大小可能比较困难，尤其是对于腹水患者，超声是评估肝脏大小和轮廓的首选方法[28]。

02

酒精性肝病和酒精性肝炎的未来治疗策略

酒精性肝炎是慢加急性肝衰竭（ACLF）常见的诱因，许多AH的特征也出现在肝硬化合并细菌感染的患者。进一步了解炎症介质的作用及ACLF患者肝脏再生的关键作用，将有助于指导今后AH治疗的发展。因为AH先天免疫反应的复杂性和多种通路在发病机制中发挥作用，未来的治疗可能需要多管齐下的方法。

目前，

。显然，目前的治疗方法还有改进的空间，因为即使是糖皮质激素的最有效治疗结果也不能持续超过30d[29]。疾病缺乏对类固醇的持续应答，可能反映出治疗不仅需要抑制炎症反应，而且需要预防感染和刺激再生。未来的临床试验将需要定义疾病活动和有意义的临床和生物学终点及考虑是否应对中度和重度酒精性肝炎进行不同的治疗。

基于我们目前对导致ALD的机制的理解，针对免疫细胞激活和肠黏膜完整性的治疗是有前途的。白介素-1受体拮抗药——anakinra，是一种有效的抗炎药，与糖皮质激素治疗相比，其在关节炎患者中的感染率较低[30]。在败血症和巨噬细胞活化综合征患者的治疗中已被证明是安全的，两者都与类似于AH的细胞因子相关[31,32]。Anakinra与PTX和硫酸锌联合应用治疗重度AH患者的方案目前正处于临床研究阶段（.clinicaltrials.gov）。现在还没有关于该方法疗效的结论性数据，目前针对重度AH的临床治疗包括抗炎和肠黏膜保护。ASK-1活化参与了巨噬细胞的活化和促炎细胞因子的产生[33,34]。一项临床试验从阻断促进炎症通路的概念出发，尝试应用ASK-1激酶的小分子抑制剂治疗AH。

几项研究表明AH中肝再生受损[35-37]。

已经被证明可以降低ACLF的死亡率，并有望治疗AH[38,39]。一些使用粒细胞集落刺激因子的试验正在美国和印度开展。细胞因子IL-22也被认为是刺激AH患者肝脏再生的潜在途径[40]。

认识到即使是脂肪肝也可以随着酒精的持续摄入而发展为肝硬化，这就强调了研究早期ALD和重度AH的必要性。多项应用有效预防NASH进展的药物治疗AH的临床试验已经或计划开展。维生素E等药物的安全性已在NAFLD患者中得到证实，可考虑用于ALD的长期治疗。PIVENS治疗NASH的试验显示，使用维生素E治疗96周后，脂肪性肝炎评分有所改善，且与体重指数的变化无关[41]。轻度至中度AH患者服用维生素E治疗3个月不影响血清AST、ALT或胆红素水平，但透明质酸（纤维化的标志）显著降低。虽然维生素E对ALD患者的影响可能与NAFLD患者不同，但治疗时间可能是一个重要因素。奥贝胆酸也被证明可以改善NASH[42]。目前正在进行试验，以评估奥贝胆酸在轻度至中度ALD中的疗效（.clinicaltrials.gov）。

通过

是ALD和AH患者的另一种潜在的可行方法。益生菌在改变慢性饮酒导致的菌群失调患者体内的微生物群方面肯定有额外的获益。长期摄入酒精的早期阶段会发生酒精诱导肝细胞脂肪变性。许多信号转导机制调节肝细胞脂肪堆积，活化的PPARa显示会改善小鼠酒精诱发的肝脂肪变性[43]。在另一项研究中，PPARγ和PPARδ受体激动药治疗改善肝内胰岛素抵抗[44]。

酒精诱导的代谢信号可诱导ALD的调亡蛋白酶和细胞调亡产生。由于炎性小体的激活，ALD中的细胞凋亡蛋白酶1和细胞凋亡蛋白酶3均有所增加。内质网功能障碍和自噬也是慢性酒精作用的潜在靶点[44]。

。凋亡信号激酶抑制药（ASK-1）可以激活巨噬细胞并增加炎性细胞因子的产生，并且目前正在进行临床试验。

酒精诱导的肝细胞损伤导致肝细胞释放代谢损伤信号（无菌危险信号），并激活ALD中的免疫细胞。具体来说，肝细胞接触酒精后释放的ATP和尿酸都是NLRP3炎症小体激活的触发器。在一项临床前研究中，别嘌醇可减轻长期酒精饲养的小鼠的肝脏损伤、脂肪变性和炎症。在同一项研究中，使用丙磺舒与别嘌醇相比，通过其受体P2X7抑制ATP信号作用，可以促进肾分泌尿酸，对ALD的保护作用更强。这些临床前观察支持“在炎症小体水平破坏炎症级联反应活化”的假设，是ALD和AH潜在治疗方向。

在人类和小鼠肝脏中均发现AH过表达骨桥蛋白[45,46]。骨桥蛋白在ALD中似乎介导肝星状细胞活化，但骨桥蛋白在AH中的复杂作用尚未完全了解[47]。体外肝支持在包括AAH在内的急性肝衰竭中应用越来越多[47]，进一步的临床试验应探讨体外透析是否有助于急性严重肝衰竭器官的恢复，还是只能为进一步的肝移植做准备。

参考文献

[1] Diehl AM. Alcoholic liver disease: natural history. Liver Transpl Surg;3(3):206 -11.

[2] Lefkoitch JH.Morphology of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis;9(1):37- -53.

[3] Lieber CS, Jones DP, Decarli LM. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets. J Clin Invest ;44:1009- -21.

[4] Lieber CS, Spritz N. Effects of prolonged ethanol intake in man: role of dietary adipose, and endogenously synthesized fatty acids in the pathogenesis of the alcoholic fatty liver. J Clin Invest;45(9):1400- 11.

[5] Lieber CS, Rubin E. Alcoholic fatty liver in man on a high protein and lo fat diet. Am J Med;44(2):200-6.

[6] Rubin E, Lieber CS. Alcohol-induced hepatic injury in nonalcoholic volunteers. N Engl J Med;278(16):869-76.

[7] Rubin E, Lieber CS. Experimental alcoholic hepatitis: a ne primate model. Science;182(4113):712 -3.

[8] Lieber CS. Pathogenesis of hepatic steatosis. Gastroenterology;45:760- -4.

[9] DeCarli LM, Lieber CS. Fatty liver in the rat after prolonged intake of ethanol ith a nutritionally adequate ne liquid diet.J Nutr;91(3):331- -6.

[10] Man MY, Sherlock S, Scheuer PJ. Acute cholestasis, hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic. Scand J Gastroenterol;13(3):299- -303.

[11] Mach T. Fatty liver - current look at the old disease. Med Sci Monit;6(1):209- -16.

[12] Teli MR, Day CP, Burt AD, Bent MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet;346(8981):987-90.

[13] BreitkopfK,Nagy LE, Beier JI, Mueller S, WengH, Dooley S. Current experimental perspectives on the clinical progression of alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res;33(10):1647-55.

[14] Mathurin P, Beuzin F, Louvet A, et al. Fibrosis progression ours in a subgroup of heavy drinkers ith typical histological features. Aliment Pharmacol Ther;25(9):1047- -54.

[15] Michelena J, Altamirano J, Abraldes JG, et al. Systemic inflammatory response and serum lipopolysaharide levels predict multiple an failure and death in alcoholic hepatitis. Hepatology;62(3):762-72.

[16] Yeluru A, Cuthbert JA, Casey L, Mitchell Mc. Alcoholic hepatitis: risk factors, pathogenesis, and approach to treatment. Alcohol Clin Exp Res;40(2):246-55.

[17] Worner TM, Lieber CS. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA;254(5):627-30.

[18] Bellentani S, Saoio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut;41(6):845-50.

[19] Becker U, Gronbaek M, Johansen D, Sorensen TI. Loer risk for alcohol-induced cirrhosis in ine drinkers. Hepatology;35(4):868-75.

[20] Lu XL, Luo JY, Tao M, et al. Risk factors for alcoholic liver disease in China. World J Gastroenterol;10(16):2423-6.

[21] Pequignot G, Tuyns AJ, Berta JL. Ascitic cirrhosis in relation to alcohol consumption. Int J Epidemiol;7(2):113-20.

[22] Guggenheimer J, Close JM, Eghtesad B. Sialadenosis ir patients ith advanced liver disease. Head Neck Pathol;3(2):100-5.

[23] Espinoza P, Ducot B, Pelletier G, et al. Interobserver agreement in the physical diagnosis of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci ;32(3):244 -7.

[24] Chedid A, Mendenhall CL, Gartside P, French sW, Chen T, Rabin L. Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group. Am J Gastroenterol ;86(2):210-6.

[25] Dasarathy S. Nutrition and alcoholic liver disease: effects of alcoholism on nutrition, effects of nutrition on alcoholic liver disease, and nutritional therapies for alcoholic liver disease. Clin Liver Dis ;20(3):535-50.

[26] Dasarathy S,Merli M. Sarcopenia from mechanism to diagnosis and treatment in liver disease. J Hepatol ;65(6):1232- 44.

[27] Montano- -Loza AJ. Clinical relevance of sarcopenia in patients ith cirrhosis. World J Gastroenterol ;20(25):8061-71.

[28] Leung NW, Farrant P, Peters TJ. Liver volume measurement by ultrasonography in normal subjects and alcoholic patients. J Hepatol ;2(2):157-64.

[29] Thursz MR, Richardson P, Allison M, et al. Prednisolone or pentoxifylline for alcoholic hepatitis. N Engl J Med ;372(17):1619-28.

[30] Lopalco G, Rigante D, Giannini M, et al. Safety profile of anakinra in the management of rheumatologic, metabolic and autoinflammatory disorders. Clin Exp Rheumatol ;34(3):531-8.

[31] Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SM, et al. R ebinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patients ith sepsis syndrome. Results from a randomized,double- -blind, placebocontrolled trial. Phase III rhIL-1ra Sepsis Syndrome Study Group. JAMA ;271(23):1836-43.

[32] Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL,Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ, Opal SM. Interleukin- -1receptor blockade is associated ith reducedmortality in sepsis patients ith features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior Phase III trial. Crit Care Med ;44(2):275-81.

[33] Hayakaa R, Hayakaa T, Takeda K, Ichijo H. Therapeutic targets in the ASK1-dependent stress signaling pathays. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci ;88(8):434 -53.

[34] Xie Y, Ramachandran A, Breckenridge DG, et al. Inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase 1 protects against acetaminopheninduced liver injury. Toxicol Appl Pharmacol ;286(1):1-9.

[35] Horiguchi N, Ishac EJ, Gao B. Liver regeneration is suppressed in alcoholic cirrhosis: correlation ith decreased STAT3 activation. Alcohol ;41(4):271-80.

[36] Sancho-Bru P, Altamirano J, Rodrigo-Torres D, et al. Liver progenitor cell markers correlate ith liver damage and predict shortterm mortality in patients ith alcoholic hepatitis. Hepatology ;5(6):1931- 41.

[37] Dubuquoy L, Louvet A, Lassailly G, et al. Progenitor cell expansion and impaired hepatocyte regeneration in explanted livers fromalcoholic hepatitis. Gut ;64(12):1949-60.

[38] Duan XZ, Liu FF, Tong JJ, et al. Granulocyte-colony stimulating factor therapy improves survival in patients ith hepatitis B virus-associated acute- -on-chronic liver failure. World J Gastroenterol ;19(7):1104 -10.

[39] Garg V, Garg H, Khan A, et al. Granulocyte colony-stimulating factor mobilizes CD34(+) cells and improves survival of patients ith acute- -on-chronic liver failure. Gastroenterology ;142(3):505-1. e1.

[40] Gao B, Shah VH. Combination therapy: Ne hope for alcoholic hepatitis? Clin Res Hepatol Gastroenterol ;39 Suppl 1:S7-S11.

[41] Sanyal AJ, Chalasani N, Kodley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med ;362(18):1675-85.

[42] Neuschander- -Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al. Farnesoid x nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo- -controlled trial. Lancet ;385(9972):956-65.

[43] de la Monte SM, Pang M, Chaudhry R, et al. Peroxisome proliferator- activated receptor agonist treatment of alcohol-induced hepatic insulin resistance. Hepatol Res ;41(4):386-98.

[44] Dolganiuc A, Thomes PG, Ding WX, Lemasters JJ, Donohue TM Jr. Auhagy in alcohol- -induced liver diseases. Alcohol Clin Exp Res ;36(8):1301-8.

[45] Seth D, Duly A, Kuo PC, McCaughan GW, Haber PS. Osteopontin is an important mediator of alcoholic liver disease via hepatic stellate cell activation. World J Gastroenterol ;20(36):13088-104.

[46] Morales- -Ibanez o, Dominguez M, Ki SH, et al. Human and experimental evidence supporting a role for osteopontin in alcoholic hepatitis. Hepatology ;58(5):1742-56.

[47] Madhotra R, Gilmore IT. Recent developments in the treatment of alcoholic hepatitis. QJM ;96(6):391-400.